Omeprazole (見下圖)是一個很強的胃酸抑制劑，從1988年問世到2004年，估計己有八億人用過這個藥品。它可有效地治療很多种與胃酸有關的疾病，副作用少毒性 低，藥到病除，有如菩薩的仙丹，恩澤蒼生。筆者本人也曾患食道逆流症，服用此藥一段時間後，悶胸及心窩下灼熱感，基本上消除了。可是，在吃藥的這段時間 裡，一不小心，也蒙受了一次嚴重的”旅行腹瀉”，上吐下瀉，有如食物中毒。這個對眾生以及筆者本人，有大功也有小過的藥品，到底是一個什麼藥品，它的功過 又是從何而來，筆者不禁好奇地去鑽研了一陣子，沒料到它竟然如此引人入勝，峰迴路轉，柳暗花明，從如何問世到變成無需處方的成藥(OTC)，整個過程充滿 了傳奇，在每一個關卡，每一個領域，几乎都會出現意外的驚喜，很值得走一趟它的歷程，談談它的傳奇。
圖1
Omeprazole並不是從天然物衍生而來。它的構造式不是由自然界啟示而來，完全是靠medicinal chemistry的原理”構造式與活性關係” (structure and activity relationship，SAR)，一步一步發展出來的。從一個原始的引導物，經過無數次的構造式的改修及篩選，循著各种線索，逐漸變化，最後才得到 omeprazole。1960年代瑞典Astra公司旗下的一個研究性藥廠，Hassle 藥廠，開始研發抑制胃酸分泌的藥品。初期的研究，用老鼠的反應來篩選化合物，曾找出一個化合物，對老鼠很有效，對人卻完全無效，遭到很大挫折。到了 1972年，改用狗作試驗，重新開始研究，才大有進展 。文獻搜尋結果，他們找到一個化合物(CMN131)(見下圖)，有抑制胃酸分泌的作用，於是把它當作引導化合物，開始一連串的SAR研究。這個化合物的 急性毒性很大，他們認為這毒性是thioamide官能群基帶來的，於是在SAR中設法把它稀釋淡化，把它熔入雜環(heterocyclic ring)中或是放在二個雜環之間,最後得到了一個pyridine-benzimidazole化合物(H124/26)(見下圖)，具有很強的胃酸抑 制作用，而沒有thioamide的急性毒性， SAR的研究就轉向到這一体系化合物，準備開展了。
圖2
可是巧不巧，這個化合物卻早被一個匈牙利的藥廠合成過，而且己註冊擁有專利，宣稱作為治療結核病的藥品，Hassle不能動它。可是很幸運地，它 的一個氧化代謝物(H83/69) sulphoxide化合物(見上圖)，並沒有包括在專利中，更幸運的是，這個代謝物的抑制胃酸作用比原物更強，Astra在這個意外的驚喜中，將之命名 為timoprazole ，轉向這個化合物,全面展開SAR的研究，。
在這當中，發現一個很奇怪的現象，抑酸作用與化合物的不安定性有如影隨形的關係，抑酸作用愈強，化合物愈不安定。愈安定的化合物，抑酸作用愈差。 構造式上一點點的變化，例如在6位多一個甲基，新化合物完全無抑酸作用,但卻很安定。Pyridine上的N本是在2位，把它換到3或4位，新化合物完全 無藥效，卻很安定。Benzimidazole上的一個N用C代替，變成indole也一樣，新化合物完全無效，卻很安定。這兩者間，這麼罕見的關係意味 著什麼？我們以後會談到。
圖3
在長期毒性實驗中，發現timoprazole 會使甲狀腺腫大，使胸腺(thymus)萎縮，這差點使timoprazole這一系列化合物被淘汰。這种毒性是thiourea類化合物的通見副作用 (後來知道因為它們會抑制碘的吸收)，而timoprazole和這類化合物，在含硫部分的構造上很相近，因此也會抑制碘的吸收而產生毒性。文獻搜尋結 果，發現這一大類的化合物中，有一類含硫的imidazole化合物，其中有几個，在雜環上接有一些取代基，它們都沒有這個副作用。把這些取代基接到 timoprazole上後，新化合物抑制碘吸收的副作用大大減少，而抑制胃酸的作用並沒改變，這個結果大大鼓舞士氣。再經過進一步的修改，變換取代基， 以求最大抑酸作用及最小抑碘作用，得到了picoprazole，藥效強又長，長期副作用又少。
取代基會有這种傳奇地的效果，在SAR的研究中，實在少見。通常，一個具有藥理作用團基(pharmacophore)基本構造的化合物，在光裸 的結構上接上取代基，只會使藥理的主作用及副作用有強度上的不同，不會有逆轉勝的戲劇地改變，但是在這裡卻是如此發生。Timoperazole，一個沒 有取代基的光裸結構，接上取代基後，副作用几乎完全消失，而主作用完全不變，確是一個意外的驚喜。它讓timoperazole這一系列化合物的研究，敗 部復活。
在這個時期，体外in vitro的篩選方法同時有了突破性進步，使SAR的研究更方便快速，甚至可以用人類的組織來直接試驗。當時己知道有二個方法，可以抑制胃酸分泌，一是抑 制副交感神經的acetylcholine，另一是抑制組織胺(histamine)。Timoprazole抑酸的作用部位(site of actin)是不是發生在這兩個部位，或是在其他部位，當時還不清楚，還在探索。 在這同時，在另一領域裡，對於胃酸分泌的深入研究有了重大發現。很多証據顯示，活化胃壁(parietal)細胞上的一個酵素， H+,K+-ATPase, 是胃酸分泌最後且是最重要的步驟。(這個我們會在後面詳細談到)。Timoprazole與它有關係嗎？
在一個”抗体對細胞的免疫反應”研究中，偶然得到一個異常現象，透露出一個線索。研究人員由胃壁細胞分泌膜作出一种抗体，然後與不同細胞進行免疫 反應，發現抗体對胃壁細胞呈現很強的免疫反應，但是很奇怪地，它對甲狀腺也呈現少許免疫反應。研究人員沒有放棄這個線索，回想到timoprazole對 甲狀腺也有少許副作用，而聯想，會不會timoprazole與那個”抗体”一樣，二者對甲狀腺都是副作用，而真正主要的作用--強力抑酸作用，與抗体一 樣,都是發生在胃壁細胞分泌膜，發生在分泌膜內，抗体所對抗的抗原蛋白，那個當時新發現的酵素蛋白H+,K+-ATPase上。這樣的創新奇想引導他們走 向正確的方向，往後的研究，証明它確實是這樣。
首先觀察到Timoprazole的抑酸作用，不具有競爭性的抑制作用，而己知的二种抑酸劑，像atropine等抗副交感神經劑 (anticholinergics)，以及cimetidine等H2 抑制劑，它們的抑酸作用，是具競爭性的抑制作用，這個差異，初步排除了這二种可能。另外對胃酸分泌的進一步研究，知道鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP也會刺激胃酸的分泌。一個實驗顯示picoprazole(timoprazole的衍生物)會明顯地，抑制由鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP這二個化合物引起的胃酸分泌，而atropine 以及cimetidine都不會抑制。這個結果清楚顯示picoprazole的作用部位不在副交感神經或組織胺感受体，它同時也顯示 picoprazole與H+,K+-ATPase有密切關連，因為鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP這二個化合物與H+,K+-ATPase的活性有很密切關係。為了研究這個抑酸的作用是不是與H+,K+-ATPase直接有關，研究人員進一步把 H+,K+-ATPase分離出來。在另一個實驗中，將picoprazole直接與H+,K+-ATPase反應，結果很清楚地顯示它抑制了質子轉移 (proton transfer)也就是抑制了氫離子(酸)的排出，如下圖所示。氫離子(酸)的排出可以用acridine orange 吸收值(absorbance)的變化得知。
圖4
圖中下面的曲線，表示沒給picoprazole的對照組，H+,K+-ATPase的質子轉移机制在給ATP後啟動，質子馬上發生轉移(吸收值 快速降低)，上面几近水平的直線，顯示給了較高濃度的picoprazole後質子轉移完全被抑制了，給ATP後完全沒有質子(氫離子)轉移發生(吸收值 沒有降低)。由此而得知picoprazole的抑酸模式是在抑制H+,K+-ATPase的質子轉移。進一步的一個研究，証明了這個質子轉移之抑制，是 因為H+,K+-ATPase的活性被抑制所致，如下圖所示.
圖5
圖中H149/94就是picoprazole。它的濃度愈高(橫軸向右)， H+,K+-ATPase的活性愈低(縱軸向下)，(酵素的活性可藉磷酸鹽(P)放出的量而定)，而cimetidine與atropine濃度變化完全 沒有影響H+,K+-ATPase的活性。到此，研究人員結論：picoprazole，或是具取代基的benzimidazole系列化合物，抑制胃酸 分泌的作用模式是，抑制H+,K+-ATPas的活性,從而抑制質子轉移，阻止氫離子(酸)的排出。往後，利用碳14放射性同位素標幟的 omeprazole研究，發現几乎所有的同位素都集中在胃壁細胞，進一步深究，証實碳14同位素都結合在H+,K+-ATPase上。於是藥物史上一類 新的胃酸抑制劑就此誕生了，醫藥界稱之為H+,K+-ATPase質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor),我們現在很熟悉它，常簡稱它為PPI。(為什麼H+,K+-ATPase會被稱為質子幫浦以後我們會談到)
往後的研究就朝這個方向繼續推展，變換取代基，求最好的溶解度，安定性，pKa，最佳的H+,K+-ATPase抑制效力，最低的毒性等等，最後 選擇了一個化合物，在pyridine 環上具有二個甲基(methyl),一個甲氧基(methoxy) 在benzimidazole環上具有一個甲氧基，命名為omeprazole.(這些取代基都有其意義功效的，以後我們會再提到)。初期的動物安全性試 驗顯示，它不會影響碘吸收，也不會導致胸腺萎縮，一般毒性很低也很少。於是在1980年提出新藥申請，1982年開始人体試驗，結果令人充滿希望，眼看一 個新藥就要誕生了。
但是在這同時，1984年間，在老鼠身上，長期終生給予高劑量的毒性實驗，發現老鼠胃中出現類似癌(carcinoid)的腫瘤(endocrine tumor)，這一下子全部的臨床實驗都暫停了。Omeprazole 面臨空前危机，有可能會被淘汰。
所幸，在另外一個研究胃酸分泌的領域裡，對gastrin的研究結果，厘清了這個問題。胃酸分泌還受到一個賀爾蒙，gastrin，的控制，上述 的腫瘤是胃內一种特殊細胞的增生(hyperplasia)。在正常情況下，這個細胞受到gastrin 的刺激後，會製造並分泌組織胺，組織胺再刺激胃壁細胞，分泌胃酸。如果胃酸少了，体內有回饋機制，會催促gastrin從胃竇(antrum)分泌出，刺 激那個細胞分泌組織胺，再刺激胃壁細胞，分泌胃酸。如果胃酸長期減少，gastrin 就因回饋機制而長期地分泌，那個特殊細胞長期受到多量的gastrin的刺激，自然地增生，久而成腫瘤。這是gastrin血中濃度太高 (hypergastrinemia)的結果。這個因果關係可以很合理地解釋omeprazole的情況。老鼠長期受到高劑量omeprazole的作 用，胃中的胃酸變得很少，gastrin因体內回饋作用，變得很多，長期下來，那個特殊細胞就出現增生腫瘤。切除胃竇的老鼠都不會產生這种增生.因為沒有 地方可分泌gastin出來。另外，老鼠長期給予高劑量的H2 抑制劑,ranitidine,長期胃酸壓少了，也會引起同樣的類似癌。再者，老鼠在手術切除部分胃，引起血中gastrin過高症後，久之也會引起同樣 的類似癌。所以，這個類似癌的出現只與gastrin有直接關係，與omeprazole沒有直接關係，omeprazole本身並沒有這种致癌性。只要 劑量正常，服藥期間不要太長，就沒有發生這种類似癌的危險，況且它只發生在老鼠，因那個特殊細胞在老鼠胃組織裡含量超多，其他數種動物那個特殊細胞的含量 正常，都沒有發生這种類似癌。這個結論真是一個天大的驚喜。
從此，陰影一掃而空，柳暗花明,康莊大道呈在眼前。臨床試驗相繼再度展開，結果都令人鼓舞，在各种與胃酸有關的疾病中，呈現的治療效果，都比當時 最有效的H2抑制劑，如cimetidine,ranitidine,famotidine等有效很多，而且副作用及毒性低又少。1988年在歐洲首先獲 准問市， omeprazole從此誕生，開啟了質子幫浦抑制劑(PPI)治療各种與胃酸有關的疾病的紀元。
這次就談到這裡。Omeprazole 上市之前以及之後，還有很多學理上的意外驚喜，我們下次再談它獨特的化學性質以及制酸的作用机轉。
本文之圖文以及構造式取自於下列文獻，謹此誌謝.
1:E.Fellenius,T.Berglindh,G.Sachs,L.Olbe,B.Elander,S.Sjostrand,B.Wallmark.Nature.1981;290:159-161.Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking(H+K+)ATPase
2:L.Olbe,E.Carlsson,P.Lindberg.Nat Rev Drug Discov.2003;2:132-139.H+,K+-ATPas.A Proton-Pump Inhibitor Expedition: The Case Histories of Omeprazole and Esomeprazole
圖1
圖2
圖3
圖4
圖5
本文為論壇會員robert 原創文章,更多內容請造訪作者在藥師說藥 版面發表的文章:
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Omeprazole並不是從天然物衍生而來。它的構造式不是由自然界啟示而來，完全是靠medicinal chemistry的原理”構造式與活性關係” (structure and activity relationship，SAR)，一步一步發展出來的。從一個原始的引導物，經過無數次的構造式的改修及篩選，循著各种線索，逐漸變化，最後才得到 omeprazole。1960年代瑞典Astra公司旗下的一個研究性藥廠，Hassle 藥廠，開始研發抑制胃酸分泌的藥品。初期的研究，用老鼠的反應來篩選化合物，曾找出一個化合物，對老鼠很有效，對人卻完全無效，遭到很大挫折。到了 1972年，改用狗作試驗，重新開始研究，才大有進展 。文獻搜尋結果，他們找到一個化合物(CMN131)(見下圖)，有抑制胃酸分泌的作用，於是把它當作引導化合物，開始一連串的SAR研究。這個化合物的 急性毒性很大，他們認為這毒性是thioamide官能群基帶來的，於是在SAR中設法把它稀釋淡化，把它熔入雜環(heterocyclic ring)中或是放在二個雜環之間,最後得到了一個pyridine-benzimidazole化合物(H124/26)(見下圖)，具有很強的胃酸抑 制作用，而沒有thioamide的急性毒性， SAR的研究就轉向到這一体系化合物，準備開展了。
圖2
可是巧不巧，這個化合物卻早被一個匈牙利的藥廠合成過，而且己註冊擁有專利，宣稱作為治療結核病的藥品，Hassle不能動它。可是很幸運地，它 的一個氧化代謝物(H83/69) sulphoxide化合物(見上圖)，並沒有包括在專利中，更幸運的是，這個代謝物的抑制胃酸作用比原物更強，Astra在這個意外的驚喜中，將之命名 為timoprazole ，轉向這個化合物,全面展開SAR的研究，。
在這當中，發現一個很奇怪的現象，抑酸作用與化合物的不安定性有如影隨形的關係，抑酸作用愈強，化合物愈不安定。愈安定的化合物，抑酸作用愈差。 構造式上一點點的變化，例如在6位多一個甲基，新化合物完全無抑酸作用,但卻很安定。Pyridine上的N本是在2位，把它換到3或4位，新化合物完全 無藥效，卻很安定。Benzimidazole上的一個N用C代替，變成indole也一樣，新化合物完全無效，卻很安定。這兩者間，這麼罕見的關係意味 著什麼？我們以後會談到。
圖3
在長期毒性實驗中，發現timoprazole 會使甲狀腺腫大，使胸腺(thymus)萎縮，這差點使timoprazole這一系列化合物被淘汰。這种毒性是thiourea類化合物的通見副作用 (後來知道因為它們會抑制碘的吸收)，而timoprazole和這類化合物，在含硫部分的構造上很相近，因此也會抑制碘的吸收而產生毒性。文獻搜尋結 果，發現這一大類的化合物中，有一類含硫的imidazole化合物，其中有几個，在雜環上接有一些取代基，它們都沒有這個副作用。把這些取代基接到 timoprazole上後，新化合物抑制碘吸收的副作用大大減少，而抑制胃酸的作用並沒改變，這個結果大大鼓舞士氣。再經過進一步的修改，變換取代基， 以求最大抑酸作用及最小抑碘作用，得到了picoprazole，藥效強又長，長期副作用又少。
取代基會有這种傳奇地的效果，在SAR的研究中，實在少見。通常，一個具有藥理作用團基(pharmacophore)基本構造的化合物，在光裸 的結構上接上取代基，只會使藥理的主作用及副作用有強度上的不同，不會有逆轉勝的戲劇地改變，但是在這裡卻是如此發生。Timoperazole，一個沒 有取代基的光裸結構，接上取代基後，副作用几乎完全消失，而主作用完全不變，確是一個意外的驚喜。它讓timoperazole這一系列化合物的研究，敗 部復活。
在這個時期，体外in vitro的篩選方法同時有了突破性進步，使SAR的研究更方便快速，甚至可以用人類的組織來直接試驗。當時己知道有二個方法，可以抑制胃酸分泌，一是抑 制副交感神經的acetylcholine，另一是抑制組織胺(histamine)。Timoprazole抑酸的作用部位(site of actin)是不是發生在這兩個部位，或是在其他部位，當時還不清楚，還在探索。 在這同時，在另一領域裡，對於胃酸分泌的深入研究有了重大發現。很多証據顯示，活化胃壁(parietal)細胞上的一個酵素， H+,K+-ATPase, 是胃酸分泌最後且是最重要的步驟。(這個我們會在後面詳細談到)。Timoprazole與它有關係嗎？
在一個”抗体對細胞的免疫反應”研究中，偶然得到一個異常現象，透露出一個線索。研究人員由胃壁細胞分泌膜作出一种抗体，然後與不同細胞進行免疫 反應，發現抗体對胃壁細胞呈現很強的免疫反應，但是很奇怪地，它對甲狀腺也呈現少許免疫反應。研究人員沒有放棄這個線索，回想到timoprazole對 甲狀腺也有少許副作用，而聯想，會不會timoprazole與那個”抗体”一樣，二者對甲狀腺都是副作用，而真正主要的作用--強力抑酸作用，與抗体一 樣,都是發生在胃壁細胞分泌膜，發生在分泌膜內，抗体所對抗的抗原蛋白，那個當時新發現的酵素蛋白H+,K+-ATPase上。這樣的創新奇想引導他們走 向正確的方向，往後的研究，証明它確實是這樣。
首先觀察到Timoprazole的抑酸作用，不具有競爭性的抑制作用，而己知的二种抑酸劑，像atropine等抗副交感神經劑 (anticholinergics)，以及cimetidine等H2 抑制劑，它們的抑酸作用，是具競爭性的抑制作用，這個差異，初步排除了這二种可能。另外對胃酸分泌的進一步研究，知道鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP也會刺激胃酸的分泌。一個實驗顯示picoprazole(timoprazole的衍生物)會明顯地，抑制由鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP這二個化合物引起的胃酸分泌，而atropine 以及cimetidine都不會抑制。這個結果清楚顯示picoprazole的作用部位不在副交感神經或組織胺感受体，它同時也顯示 picoprazole與H+,K+-ATPase有密切關連，因為鉀離子K+與dibutyryl cyclic AMP這二個化合物與H+,K+-ATPase的活性有很密切關係。為了研究這個抑酸的作用是不是與H+,K+-ATPase直接有關，研究人員進一步把 H+,K+-ATPase分離出來。在另一個實驗中，將picoprazole直接與H+,K+-ATPase反應，結果很清楚地顯示它抑制了質子轉移 (proton transfer)也就是抑制了氫離子(酸)的排出，如下圖所示。氫離子(酸)的排出可以用acridine orange 吸收值(absorbance)的變化得知。
圖4
圖中下面的曲線，表示沒給picoprazole的對照組，H+,K+-ATPase的質子轉移机制在給ATP後啟動，質子馬上發生轉移(吸收值 快速降低)，上面几近水平的直線，顯示給了較高濃度的picoprazole後質子轉移完全被抑制了，給ATP後完全沒有質子(氫離子)轉移發生(吸收值 沒有降低)。由此而得知picoprazole的抑酸模式是在抑制H+,K+-ATPase的質子轉移。進一步的一個研究，証明了這個質子轉移之抑制，是 因為H+,K+-ATPase的活性被抑制所致，如下圖所示.
圖5
圖中H149/94就是picoprazole。它的濃度愈高(橫軸向右)， H+,K+-ATPase的活性愈低(縱軸向下)，(酵素的活性可藉磷酸鹽(P)放出的量而定)，而cimetidine與atropine濃度變化完全 沒有影響H+,K+-ATPase的活性。到此，研究人員結論：picoprazole，或是具取代基的benzimidazole系列化合物，抑制胃酸 分泌的作用模式是，抑制H+,K+-ATPas的活性,從而抑制質子轉移，阻止氫離子(酸)的排出。往後，利用碳14放射性同位素標幟的 omeprazole研究，發現几乎所有的同位素都集中在胃壁細胞，進一步深究，証實碳14同位素都結合在H+,K+-ATPase上。於是藥物史上一類 新的胃酸抑制劑就此誕生了，醫藥界稱之為H+,K+-ATPase質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor),我們現在很熟悉它，常簡稱它為PPI。(為什麼H+,K+-ATPase會被稱為質子幫浦以後我們會談到)
往後的研究就朝這個方向繼續推展，變換取代基，求最好的溶解度，安定性，pKa，最佳的H+,K+-ATPase抑制效力，最低的毒性等等，最後 選擇了一個化合物，在pyridine 環上具有二個甲基(methyl),一個甲氧基(methoxy) 在benzimidazole環上具有一個甲氧基，命名為omeprazole.(這些取代基都有其意義功效的，以後我們會再提到)。初期的動物安全性試 驗顯示，它不會影響碘吸收，也不會導致胸腺萎縮，一般毒性很低也很少。於是在1980年提出新藥申請，1982年開始人体試驗，結果令人充滿希望，眼看一 個新藥就要誕生了。
但是在這同時，1984年間，在老鼠身上，長期終生給予高劑量的毒性實驗，發現老鼠胃中出現類似癌(carcinoid)的腫瘤(endocrine tumor)，這一下子全部的臨床實驗都暫停了。Omeprazole 面臨空前危机，有可能會被淘汰。
所幸，在另外一個研究胃酸分泌的領域裡，對gastrin的研究結果，厘清了這個問題。胃酸分泌還受到一個賀爾蒙，gastrin，的控制，上述 的腫瘤是胃內一种特殊細胞的增生(hyperplasia)。在正常情況下，這個細胞受到gastrin 的刺激後，會製造並分泌組織胺，組織胺再刺激胃壁細胞，分泌胃酸。如果胃酸少了，体內有回饋機制，會催促gastrin從胃竇(antrum)分泌出，刺 激那個細胞分泌組織胺，再刺激胃壁細胞，分泌胃酸。如果胃酸長期減少，gastrin 就因回饋機制而長期地分泌，那個特殊細胞長期受到多量的gastrin的刺激，自然地增生，久而成腫瘤。這是gastrin血中濃度太高 (hypergastrinemia)的結果。這個因果關係可以很合理地解釋omeprazole的情況。老鼠長期受到高劑量omeprazole的作 用，胃中的胃酸變得很少，gastrin因体內回饋作用，變得很多，長期下來，那個特殊細胞就出現增生腫瘤。切除胃竇的老鼠都不會產生這种增生.因為沒有 地方可分泌gastin出來。另外，老鼠長期給予高劑量的H2 抑制劑,ranitidine,長期胃酸壓少了，也會引起同樣的類似癌。再者，老鼠在手術切除部分胃，引起血中gastrin過高症後，久之也會引起同樣 的類似癌。所以，這個類似癌的出現只與gastrin有直接關係，與omeprazole沒有直接關係，omeprazole本身並沒有這种致癌性。只要 劑量正常，服藥期間不要太長，就沒有發生這种類似癌的危險，況且它只發生在老鼠，因那個特殊細胞在老鼠胃組織裡含量超多，其他數種動物那個特殊細胞的含量 正常，都沒有發生這种類似癌。這個結論真是一個天大的驚喜。
從此，陰影一掃而空，柳暗花明,康莊大道呈在眼前。臨床試驗相繼再度展開，結果都令人鼓舞，在各种與胃酸有關的疾病中，呈現的治療效果，都比當時 最有效的H2抑制劑，如cimetidine,ranitidine,famotidine等有效很多，而且副作用及毒性低又少。1988年在歐洲首先獲 准問市， omeprazole從此誕生，開啟了質子幫浦抑制劑(PPI)治療各种與胃酸有關的疾病的紀元。
這次就談到這裡。Omeprazole 上市之前以及之後，還有很多學理上的意外驚喜，我們下次再談它獨特的化學性質以及制酸的作用机轉。
本文之圖文以及構造式取自於下列文獻，謹此誌謝.
1:E.Fellenius,T.Berglindh,G.Sachs,L.Olbe,B.Elander,S.Sjostrand,B.Wallmark.Nature.1981;290:159-161.Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking(H+K+)ATPase
2:L.Olbe,E.Carlsson,P.Lindberg.Nat Rev Drug Discov.2003;2:132-139.H+,K+-ATPas.A Proton-Pump Inhibitor Expedition: The Case Histories of Omeprazole and Esomeprazole
圖1
圖2
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